Mills si è laureato alla Cooper Union di New York. Nel 1999 sua madre è morta a causa di un tumore al cervello, e la settimana successiva suo padre Paul ha fatto coming out dichiarandosi omosessuale all’età di 75 anni e dopo 44 anni di matrimonio. Cinque anni dopo il padre è morto per un tumore ai polmoni.
Mills è il creatore di numerosi videoclip per artisti come Moby, Yoko Ono e gli Air (questi ultimi hanno dato il nome di Mills a una canzone nell’album Talkie Walkie). Ha inoltre lavorato come graphic designer sia in campo pubblicitario sia nell’ambito musicale, creando materiale promozionale e copertine per vari artisti musicali tra cui Beck, Beastie Boys e Sonic Youth.
Ha recentemente fondato una sua linea di poster, magliette e vestiti di nome Humans by Mike Mills.
Thumbsucker – Il succhiapollice (2005) è il suo debutto alla regia cinematografica, al quale nel 2010 fa seguito il film parzialmente autobiografico Beginners.
Nel 2009 ha sposato la regista Miranda July.
