Laureata alla Southern Methodist University, si avvicina al mondo dello spettacolo dapprima come cantante, per poi scoprire una naturale propensione alla recitazione. Verso la metà degli anni settanta debutta nel cinema, anche se successivamente si dedicherà soprattutto alla televisione. Nel 1982 ottiene il suo primo importante ruolo cinematografico nel film Jimmy Dean, Jimmy Dean (Come Back to the Five and Dime, Jimmy Dean, Jimmy Dean), (1982) di Robert Altman, in cui è una fan del divo James Dean, al fianco di attrici del calibro di Sandy Dennis, Cher e Karen Black. Successivamente continua a dividersi tra il cinema a la televisione.
Nel 1983 riceve una nomination ai Tony Awards per lo spettacolo Una finestra nella notte, ma il successo internazionale le arriva grazie alla sua interpretazione dell’infermiera Annie Wilkes apparentemente dolce e cortese, ma in realtà sadica e mentalmente disturbata, che è disposta a tutto perché il suo personaggio letterario preferito non muoia, nel thriller Misery non deve morire (Misery), (1990) di Rob Reiner con James Caan nella parte dello scrittore Paul Sheldon, tratto dall’omonimo romanzo di Stephen King. Il film ottiene grande successo, e la sua interpretazione viene così acclamata tanto da ricevere un premio Oscar e un Golden Globe come migliore attrice protagonista.
Negli anni seguenti è impegnata in personaggi ora protagonisti, ora di contorno: è la delicata e fragile donna con un matrimonio in crisi che si rifugia nell’amicizia con un’anziana signora nel malinconico Pomodori verdi fritti alla fermata del treno (Fried Green Tomatoes at the Whistle Train Stop), (1991) di Jon Avnet; l’ambigua domestica accusata della morte della sua padrona nel cupo L’ultima eclissi (Dolores Claiborne), (1995) di Taylor Hackford; l’eccentrica arricchita Molly Brown nel kolossal Titanic, (1997) di James Cameron; la lesbica idealista de I colori della vittoria (Primary Colors), (1998) di Mike Nichols nominata agli Oscar 1998; la debordante e lasciva con-suocera di un disincantato Jack Nicholson in A proposito di Schmidt (About Schmidt), (2002) di Alexander Payne con cui si conquista una nomination agli Oscar 2003.
Attiva anche in televisione, dal 2003 al 2005 l’attrice partecipa a 10 episodi della serie televisiva di successo Six Feet Under dove ha anche diretto cinque episodi. Nel 2004 ha recitato nella parte della regina Vittoria nel film Il giro del mondo in 80 giorni.
Tra il 2010 e il 2011 partecipa ad otto episodi della serie comica The Office.
Dal 17 gennaio 2011 al marzo 2012 è stata la protagonista del legal drama della rete NBC Harry’s Law dove interpreta il ruolo dell’avvocato Harriet Korn che dopo aver perso il lavoro, apre un suo studio legale in un ex negozio di scarpe abbandonato in un quartiere malfamato di Cincinnati.
