Wayne con il nome di Marion Robert Morrison nacque a Winterset (Iowa). Il suo nome venne cambiato in Marion Mitchell Morrison, quando i genitori decisero di dare il nome Robert a suo fratello minore (Robert Emmet). Tuttavia, Wayne affermò spesso in seguito che il suo secondo nome era Michael, ma l’affermazione non aveva fondamento in quanto nessun secondo nome e neppure quello di Mitchell, è riportato presso la Winterset, Madison County, Iowa.
Suo padre, Clyde Leonard Morrison (1884–1937), era figlio del veterano della guerra civile Marion Mitchell Morrison (1845–1915). Sua madre, Mary Alberta Brown (1885–1970), proveniva da Lincoln Lancaster County (Nebraska). La famiglia era di religione cristiana presbiteriana e il bisnonno di Wayne, Robert Morrison, nacque a County Antrim (Irlanda del Nord) nel 1782, ed emigrò nel 1801 negli Stati Uniti.
La famiglia di John Wayne si spostò in California, prima a Palmdale, e nel 1911 a Glendale, dove il padre lavorò come farmacista; in quel periodo i vicini cominciarono a chiamare John, Big Duke, per la sua abitudine di farsi accompagnare ovunque dal suo cane Airedale Terrier di nome Little Duke. Il soprannome Duke gli piaceva più del nome Marion e gli rimase per tutta la vita. Da adolescente, Duke lavorò in una gelateria per un uomo che produceva ferri di cavallo per Hollywood. Frequentò la Wilson Middle School a Glendale e si appassionò presto al football americano.
Il ragazzo tentò anche di entrare all’Accademia navale di Annapolis ma non riuscì a raggiungere il punteggio necessario. Decise così di concentrarsi sullo studio e, grazie a una borsa di studio ottenuta per le sue doti atletiche nel football, frequentò con profitto la Southern California University, dove divenne membro delle confraternite dei Trojan Knights e del Sigma Chi. In questo periodo, mentre giocava nella squadra di football dell’università, Wayne iniziò a lavorare negli studi cinematografici, rimediando alcune parti minori grazie al leggendario Tom Mix, a cui in cambio forniva biglietti per le partite di football e a cui dava assistenza sul set in qualità di allenatore. Mentre girava i suoi primi film assieme alla sua squadra di football, Wayne fece amicizia con il regista John Ford, di cui diventerà l’interprete prediletto.
