Dodicesimo di tredici figli, Benigno abbandona presto la scuola per lavorare insieme al padre al mercato ortofrutticolo di Palermo. Il debutto nel mondo del cinema avviene per caso; Benigno, accompagnando l’amico Stefano Consiglio ad un provino per il film Mery per sempre (1989), viene notato dal regista Marco Risi. Inizialmente il regista gli assegnò la parte di Pietro, che andò invece a Claudio Amendola. A Benigno fu assegnato il ruolo di Natale, che ricoprì anche nel seguito del film, Ragazzi fuori (1990).
Dopo l’inaspettato successo degli esordi, determinato a trovare spazio nel mondo dello spettacolo, si trasferisce a Roma, faticando in un primo momento a slegarsi dal personaggio del “siciliano”. Successivamente arriva qualche parte in titoli di discreta rilevanza commerciale: Vacanze di Natale ’91 (1991) a fianco di Alberto Sordi, Ultimo respiro (1992), Anni 90 (1992), Anni 90 – Parte II (1993) e Palermo Milano – Solo andata (1995) con Raoul Bova e Giancarlo Giannini. Lavora a teatro e in svariate fiction (Un posto al sole, La squadra) e film TV (La Piovra 7, i vari Ultimo, Ultimo – La sfida, Ultimo – L’infiltrato e Donne di mafia).
Nel 2005 Francesco Benigno partecipa alla seconda edizione del reality show La fattoria, condotto da Barbara D’Urso su Canale 5, venendo eliminato nel corso della quarta puntata. Oltre all’attività di attore, Francesco Benigno ha inciso alcuni LP in lingua napoletana. La sua canzone più famosa è intitolata Dimenticare. Nel 2007 partecipa insieme ad altri attori di Mery per sempre al videoclip della canzone Pensa di Fabrizio Moro, vincitore di Sanremo giovani. Il video è stato diretto da Marco Risi.
Nel 2008, come regista, vince il Grifone d’argento al Giffoni Film Festival nella sezione Trouble gaze per il miglior cortometraggio, che racconta due anni della sua infanzia, dalla morte della madre alla fuga da casa. Recita il brano L’Italia in duetto con Marco Masini al Festival di Sanremo 2009. Sensibile ai temi sociali e dell’infanzia, nel 2008 ha aderito, insieme ad altri volti noti del mondo dello spettacolo e dell’arte, alla campagna Giù le mani dai bambini, contro la somministrazione disinvolta di psicofarmaci ai minori. Francesco Benigno è stato più volte presente ai Derby del cuore Roma-Lazio e Milan-Inter . Nel 2011 partecipa alla trasmissione televisiva Il senso della vita condotta da Paolo Bonolis in onda su Canale 5, dove racconta la sua difficile infanzia e di come sia entrato nel mondo del cinema.
Nel luglio 2011 viene convinto da Raoul Bova a partecipare a Ultimo – L’occhio del falco di nuovo nei panni di Aspide. Nel 2013 appare sui settimanali come testimonial del marchio “aPesod’Oro – Compro oro e argento”. Da settembre 2014 prende parte al programma Avanti un altro!, condotto da Paolo Bonolis. Nel 2015 ha ideato e condotto insieme a Valentina Magazzù (sua compagna ) il programma Nè arte nè parte trasmesso in Sicilia da Tele One. Nel giugno 2017 si candida come consigliere comunale alle elezioni amministrative di Palermo con la lista “Centro-destra per Palermo”, raccogliendo 156 voti
