Nel 1985, a 13 anni, vince il concorso di bellezza Miss Teenager; nella giuria del concorso era presente anche Gianni Boncompagni. Esordisce nel 1991 in televisione nel programma Primadonna, ideato e diretto da Boncompagni, in cui conduce un gioco telefonico. In seguito, entra a far parte di Non è la RAI, sempre per la regia di Boncompagni. Dopo alcuni piccoli ruoli cinematografici, i primi film che la fanno conoscere al grande pubblico sono: Viaggi di nozze (1995) e Sono pazzo di Iris Blond (1996), entrambi diretti da Carlo Verdone.
Tra gli altri film ricordiamo: Fuochi d’artificio (1997), Tutti gli uomini del deficiente (1999), La passione di Cristo (2004), Non ti muovere (2004) e La terra (2006). Nel 2003 conduce con Pippo Baudo e Serena Autieri il 53º Festival di Sanremo. Nel maggio 2006 è protagonista della miniserie tv in sei puntate, 48 ore, in onda su Canale 5, Dopo aver lavorato con Giuseppe Tornatore nel film La sconosciuta (2006), è protagonista del film di debutto alla regia del compagno Federico Zampaglione, Nero bifamiliare (2007). Nello stesso anno conduce Il Concerto del 1º Maggio da Piazza S. Giovanni a Roma.
Nel 2008 ritorna a lavorare con Carlo Verdone nel film Grande, grosso e… Verdone e, successivamente, prima dell’estate 2009, mentre è in attesa del secondo figlio, lancia una seconda carriera parallela a quella di attrice, pubblicando il suo primo album Like Never Before, un disco confezionato dal compagno Zampaglione in cui sono racchiuse cover di colonne sonore dei molti film che la Gerini ha dichiarato esser stati importanti per lei tanto da volerli omaggiare ricantandoli per l’occasione. Nel 2009 ha cantato nell’ultimo disco di Claudio Baglioni Q.P.G.A., nella canzone La prima volta.
Nel 2012 recita nel film Tulpa – Perdizioni mortali di Federico Zampaglione, nel ruolo di Lisa. Nel 2013 recita con Claudio Bisio, Diego Abatantuono, Angela Finocchiaro, Raoul Bova e Cristiana Capotondi nel film Indovina chi viene a Natale? di Fausto Brizzi. Nel 2014 recita in Tutta colpa di Freud di Paolo Genovese con Marco Giallini, Vittoria Puccini, Anna Foglietta ed Alessandro Gassmann.
La Gerini è madre di due bambine, Rosa (nata il 22 maggio 2004), avuta dall’ex marito Alessandro Enginoli, dirigente finanziario, e Linda (nata il 28 settembre 2009) da Federico Zampaglione, leader dei Tiromancino. Claudia Gerini ha interpretato la sorella di Patti nella sit-com Camera Café e ha doppiato la voce del personaggio Madison Paige nel videogioco Heavy Rain, Marina in Sinbad – La leggenda dei sette mari e Barbie in Toy Story 3. Pratica regolarmente Taekwondo e attualmente ha il grado di cintura nera presso la Federazione Italiana Taekwondo.
