Nasce a Benoni, in Sudafrica, da Charles, di origini francesi, e Gerda Theron, di ascendenze olandesi, la quale ereditò l’impresa del padre dopo la sua morte. La sua lingua madre è l’afrikaans. “Theron” è un cognome di origine occitana, pronunciato originariamente «Théron» e in afrikaans «Thrown», tuttavia Charlize ha dichiarato di aver cambiato la pronuncia del suo cognome in «There-on» per renderlo più americano.
Nel 1995 esordisce nel cinema con Children of the Corn III: Urban Harvest e successivamente nel 1996 con Due giorni senza respiro, accanto a James Spader, dove l’attrice indossa i panni dell’affascinante e sensuale Helga. Dopo Music Graffiti, diretto da Tom Hanks, la notorietà arriva nel 1997 con L’avvocato del diavolo, accanto ad Al Pacino e Keanu Reeves, e con Le regole della casa del sidro del 1999. In seguito al drammatico The Astronaut’s Wife – La moglie dell’astronauta, dimostra le sue capacità artistiche in La leggenda di Bagger Vance del 2000 per la regia di Robert Redford, in cui recita il ruolo di una ragazza che fa perdere la testa a un giocatore di golf, ex eroe di guerra. La si ricorda anche in Sweet November – Dolce novembre, dove ritorna al fianco di Keanu Reeves, nel quale interpreta il ruolo di una ragazza malata di cancro, Sara, che cerca di far apprezzare la vita al cinico Nelson (Reeves), in 24 ore, thriller del 2002, e nel popolare The Italian Job del 2003, con Mark Wahlberg.
La consacrazione internazionale avviene nel 2004 con Monster, in cui interpreta la serial killer Aileen Wuornos. Per questo film Charlize vince l’Oscar come migliore attrice, il SAG Award e il Golden Globe: è stata la prima sudafricana a vincere un premio internazionale per la recitazione. Il critico cinematografico e sceneggiatore Roger Ebert la definì: “una delle più grandi performance della storia del cinema”: nella pellicola la Theron si è sottoposta ad estenuanti ore di trucco, apparendo sullo schermo imbruttita ed ingrassata di 15 kg. Per questo ruolo, l’attrice guadagna 10.000.000 di dollari, cifra che resterà inalterata anche per i successivi film, e che la farà entrare nella lista delle attrici più pagate di Hollywood nel 2006, posizionandosi al settimo posto, dietro Halle Berry, Cameron Diaz, Drew Barrymore, Renée Zellweger, Reese Witherspoon e Nicole Kidman.
Nel 2004 è in Gioco di donna, in cui interpreta una donna del mondo dello spettacolo che durante la guerra civile spagnola combatte, insieme a un’amica (interpretata da Penélope Cruz), contro le truppe di Francisco Franco.
Nel 2005 interpreta North Country – Storia di Josey, ispirato alla prima causa per molestie sessuali sul lavoro negli Stati Uniti che le vale la candidatura all’Oscar alla migliore attrice e al Golden Globe, e il film di fantascienza Æon Flux – Il futuro ha inizio tratto dall’omonima serie televisiva animata trasmessa da MTV negli anni novanta (durante la lavorazione del film scivola durante una scena acrobatica, riportando un’ernia al disco fra la sesta e la settima vertebra e la compressione della sacca di liquido vicino al midollo spinale). Nel 2008 prende parte al cast del film Hancock.
Nel 2011 è protagonista della commedia Young Adult dove interpreta Mavis, scrittrice frustrata di romanzi per ragazzini, che torna nella propria cittadina natale con l’obiettivo di riconquistare la sua vecchia fiamma del liceo. La pellicola le fa ottenere una nomination ai Golden Globe come Miglior attrice protagonista in una Commedia. Nel 2012 è protagonista del film Biancaneve e il cacciatore a fianco di Kristen Stewart e Chris Hemsworth, e partecipa a Prometheus di Ridley Scott.
