Scoperta per caso dal regista Allan Dwan, colpito dalla sua vivacità, la Lombard debuttò nel cinema a soli dodici anni nel film A Perfect Crime del 1921. Successivamente comparve in molte pellicole del periodo muto, finché nel 1927 venne scelta per entrare a far parte delle Bellezze al bagno di Mack Sennett, soprannominato The King of Comedy, grande scopritore di talenti e prolifico autore di cinema comico. È anche grazie alle comiche di Sennett che la Lombard sviluppò una particolare predisposizione per la commedia brillante.
Nei primi anni trenta venne scritturata dalla Paramount, per cui interpretò una serie di discreti film sentimentali. Il suo inestimabile estro comico venne messo in risalto da Howard Hawks, che nel 1934 la volle nella spumeggiante commedia Ventesimo secolo (1934), dal nome di un treno di lusso su cui viaggiano gli interpreti principali, due ex coniugi capaci di combinarne di tutti i colori. Grazie al suo glamour e alla sua vivace ironia, la Lombard fu protagonista di gustosi battibecchi con il partner John Barrymore, dimostrando di possedere notevole verve comica e disinvoltura.
Da allora sarà un susseguirsi di successi: nel 1936 ricevette una nomination all’Oscar per la sua fine interpretazione ne L’impareggiabile Godfrey (1936) di Gregory La Cava, una commedia satirica sull’America della Grande Crisi, in cui recitò al fianco del sagace attore William Powell, suo primo marito dal 1931 al 1933. L’anno seguente interpretò la finta malata terminale in Nulla sul serio (1937), brillante satira sul giornalismo diretta da William A. Wellman e co-interpretata da Fredric March. Nella seconda metà degli anni trenta la Lombard visse una appassionata storia d’amore con il celebre attore Clark Gable, che sposò nel 1939. I due andarono a vivere in un ranch a Encino (California), che diventò il loro rifugio tra un film e l’altro, dove la coppia poté coltivare la comune passione per le battute di caccia e per le lunghe cavalcate.
Nel 1941 l’attrice venne diretta da Alfred Hitchcock, per l’occasione cimentatosi abilmente con il registro brillante, nella commedia Il signore e la signora Smith (1941). L’anno seguente fu diretta dal grande Ernst Lubitsch nella amara ma brillante commedia Vogliamo vivere! (1942), feroce satira sul nazismo e la guerra, in cui impersonò brillantemente Maria Tura, un’attrice teatrale nella Polonia appena invasa dalle truppe di Hitler.
Alla fine del 1941, quando anche gli Stati Uniti d’America vennero coinvolti nella Seconda guerra mondiale, l’attrice intraprese un giro propagandistico nello Stato dell’Indiana, suo paese natio, per vendere obbligazioni di guerra. Dopo qualche giorno, decise di far ritorno a casa in aereo contrariamente a quanto avrebbe voluto sua madre che l’accompagnava. Era il 16 gennaio 1942 quando il velivolo si schiantò sulle Potosi Mountain, nei pressi di Las Vegas. Carole Lombard e sua madre morirono sul colpo, la Lombard aveva solo trentatré anni.
È sepolta al Forest Lawn Memorial Park di Los Angeles, accanto alla madre Elizabeth Peters e a Clark Gable.
