Nato ad O’Fallon, nell’Illinois, fu registrato all’anagrafe come William Franklin Beedle Junior; di famiglia benestante (il padre era un chimico industriale e la madre un’insegnante), all’età di tre anni William si trasferì con i genitori a Pasadena (California). Durante il periodo di studio allo Junior College di Pasadena, partecipò a rappresentazioni per le radio locali e recitò con la compagnia teatrale Pasadena Playhouse, facendosi notare da un talent scout della Paramount Pictures, che nel 1937 lo portò a Hollywood. L’esordio nel cinema avvenne l’anno successivo nel film Prison Farm (1938). Il primo ruolo da protagonista arrivò nel 1939 con il film Passione – Il ragazzo d’oro, accanto a Barbara Stanwyck e Adolphe Menjou, in cui interpretò il ruolo di un pugile diviso fra la boxe e il desiderio di fare il violinista. Dopo che la Columbia Pictures ebbe rilevato metà del contratto, Holden alternò interpretazioni per le due compagnie in film di scarso valore prima di arruolarsi nei paracadutisti durante la Seconda guerra mondiale.
Tornato dalla guerra, dopo alcune commedie di modesto successo, la sua carriera ebbe una svolta decisiva quando Billy Wilder lo chiamò ad interpretare il ruolo di Joe Gillis, lo scrittore-gigolò di belle speranze in Viale del tramonto (1950) accanto a Gloria Swanson. Questo ruolo di “rottura” con il passato determinò la definitiva consacrazione al successo di Holden, che apparve in seguito in una serie di film nei quali seppe unire al bell’aspetto la propensione ai ruoli di eroe cinico e distaccato: la sua strepitosa interpretazione del prigioniero di guerra Sefton in Stalag 17 – L’inferno dei vivi gli fece vincere un Premio Oscar quale migliore attore protagonista.
In seguito fu il tormentato vagabondo Hal Carter in Picnic (1955) e lo sfortunato prigioniero americano di Il ponte sul fiume Kwai (1957). Oltre a questi interpretò con altrettanto successo una serie di ruoli più solari in commedie brillanti, come il giornalista in Nata ieri (1950) o il biondo playboy, fratello minore di Humphrey Bogart, nel celebre Sabrina (1954). Fu ottimo interprete romantico nel ruolo di un corrispondente di guerra in L’amore è una cosa meravigliosa (1955) accanto a Jennifer Jones, una delle pellicole sentimentali più celebri di tutti i tempi ed inoltre nel ruolo dell’architetto americano Robert Lomax ne Il mondo di Suzie Wong, accanto alla esordiente Nancy Kwan. Holden inoltre partecipò a molti altri film di livello più basso, obbligato dagli Studios che mantennero il contratto iniziale per costringerlo a lavorare.
