È stato nominato per l’Harvey e l’Eisner Award, è co-creatore di molte serie di successo, tra cui Y – L’ultimo uomo sulla Terra, Runaways ed Ex Machina. Iniziò a scrivere fumetti già mentre frequentava l’università a New York; il primo fumetto che Vaughan pubblicò fu Cable n. 43 (Marvel Comics).
Vaughan ha lavorato con la maggior parte dei personaggi sia della DC Comics che della Marvel, inclusi Batman e gli X-Men. Ha anche scritto, in passato, sceneggiature e soggetti teatrali, dedicandosi per lo più a commedie; è del 2003 la sua prima sceneggiatura per On the Road for Christmas, un corto animato di 5 minuti. Dal 2012 lavora alla serie a fumetti fantascientifica e grottesca Saga, illustrata da Fiona Staples.
Vaughan non si limita a scrivere fumetti. Si era parlato di un suo coinvolgimento, poi non concretizzato, nella stesura della sceneggiatura del film Ex Machina, tratto dal suo omonimo fumetto. È inoltre uno degli sceneggiatori della serie televisiva Lost.
